作者：章锦才
医院、南方医院
在过去的几十年中，医学界对炎症的重视程度越来越高。炎症是很多慢性疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病甚至肿瘤等的共同的病理机制之一。牙周炎作为一个慢性炎症性疾病，其与全身健康关系的研究也越来越多，大量研究显示，牙周炎与全身系统性疾病存在某种关联。牙周炎和2型糖尿病有研究显示，牙周炎与糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM）间，存在双向促进关系。糖尿病是牙周炎的危险因素，牙周炎作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响。慢性牙周炎有可能通过促进机体的系统性慢性炎症，加重胰岛素抵抗，进而促进糖尿病的发生、发展及并发症的出现，而糖尿病又可通过机体的免疫炎症，促进牙周炎的发生、发展。 有前瞻性研究表明，重度牙周炎患者5年后的糖化血红蛋白（HbA1c）水平的增加是牙周健康者的5倍（RyanT.D，etal.DiabetesCare.）。 本课题组年发表在《牙周病学杂志》（JPeriodontol）的一项“牙周炎和2型糖尿病――随机对照临床研究”，研究纳入伴糖尿病的牙周炎患者例，随机分至3组：治疗Ⅰ组、治疗Ⅱ组、治疗Ⅲ组（对照组）（图1）。
评价内容包括：缺牙情况、菌斑指数（PLI）、探诊深度（PD）、附着丧失（AL）、牙龈退缩（GR）和龈沟出血指数（SBI）等牙周临床指标；空腹血糖（FPG）、HbA1c、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等血糖、血脂代谢指标以及超敏C反应蛋白（hsCRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。 本横断面观察研究表明，慢性牙周炎与2型糖尿病患者糖代谢水平和血清hsCRP浓度密切相关；在充分控制了年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟、患糖尿病年限、规律锻炼和饮酒因素的干扰后，HbA1c（r=0.，P=0.）和hsCRP（r=0.，P=0.）与平均牙周探诊深度PD密切相关。 同时，我们还进行了牙周治疗对糖尿病代谢控制的影响――干预改善研究，上述三组人群HbA1c在治疗期间随时间的变化为：治疗Ⅰ组HbA1c随时间呈现下降趋势，但无显著差异（P＞0.05）；治疗Ⅱ组HbA1c随时间呈显著下降趋势（P＜0.01）；对照组则无变化。三组人群血清hsCRP在治疗期间随时间的变化为：治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组血清hsCRP随时间呈显著下降趋势（P＜0.05），对照组无变化。 因此，对于伴2型糖尿病的牙周炎患者，牙周基础治疗能有效降低患者血清hsCRP水平，改善机体炎症状态，尽管无统计学差异，但趋势仍然支持牙周基础治疗在血糖控制中的积极作用[ChenL，etal.JPeriodontol.，83（4）:-]。 而发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项为期6个月的单盲多中心随机临床试验结果显示，牙周炎非手术治疗不能改善2型糖尿病合并中至重度慢性牙周炎患者的血糖控制：在第6个月，牙周治疗组平均HbA1c水平增加0.17%，对照组平均HbA1c水平增加0.11%[EngebretsonSP，etal.JAMA.Dec18，（23）:-]。该研究涉及5个中心，名受试者，研究发表后影响较大，但仔细阅读该文献会发现，该研究中的牙周治疗并不彻底，探诊出血指数、菌斑控制等均不够，因此，研究结论尚待进一步的证实。 基于此，牙周治疗能否有效改善糖尿病患者血糖控制以及机体的系统炎症状态还有待于进一步的临床和基础研究。
肥胖与牙周炎、糖尿病在过去的几十年，随着社会经济的发展，以及人们生活方式的改变，肥胖已成为全球性的公共卫生问题。肥胖是糖尿病的重要病因，且二者呈“孪生”流行趋势（twinepidemics），均可促进牙周炎的发展；肥胖、糖尿病、牙周炎呈三角关系（Triangular/Three-wayrelationship）并相互影响。近年来，肥胖与牙周炎的直接正相关性已得到一系列前瞻性研究和系统回顾的初步证明。
牙周炎与肥胖的共同宿主背景均为系统性低度慢性炎症。有研究显示，肥胖性低度慢性炎症的持续存在与相关疾病的病理过程之间存在阳性关系，诱导胰岛素抵抗促进肥胖性糖尿病及心血管疾病的发生发展；来自动物模型、临床研究的大量试验数据均支持“牙周炎引发了系统性低水平炎症状态”，牙周炎患者中致炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）水平等显著上升。 肥胖是通过改变代谢平衡促进2型糖尿病发生发展的重要获得性危险因素。流行病学研究表明，肥胖者发生牙周炎的风险显著增加，体质指数（BMI）≥30kg/m2的肥胖者是BMI＜20kg/m2者的8.6倍；牙周炎5年发生率与BMI呈剂量依赖关系，BMI≥30kg/m2者的发生率是BMI＜20kg/m2者的3.24倍。年，欧洲牙周病学委员会第七次研讨会提出，牙周病因学领域致炎因子方面30年来取得的重要研究进展就是“认识到天然免疫在启动免疫反应以及调节抗原特异性反应中的重要作用”。初步研究提示，肥胖通过降低机体对细菌致病原的天然免疫反应而使个体易于罹患牙周炎。 因此，从共同危险因素“肥胖”着手来探究牙周炎影响2型糖尿病发生的可能机制（图2），我们已成功建立肥胖合并牙周炎的复合疾病大鼠模型，试验设为健康对照组（C）、单纯牙周炎组（CP）、单纯肥胖组（OB）、复合组（OB+CP）（图3）。经MSG诱导、丝线+涂菌后，检测大鼠肥胖体征、血清学检查、牙周组织学切片、Micro-CT骨丧失等指标，研究发现，牙周炎促进肥胖大鼠发生胰岛素抵抗。
通过炎症因子的检测、脂肪组织的炎性变化、胰岛素相关信号及靶器官的改变、胰岛结构和功能，进一步探讨牙周炎与胰岛素抵抗的相关机制。 牙周炎对脂肪组织炎症的影响：①对脂肪细胞及血管基质成分研究显示，牙周炎不能造成脂肪细胞的增生和肥大，但可促进血管基质成分的增生，可诱导大鼠脂肪组织表型改变，发生早期的炎症；②对巨噬细胞浸润研究显示，牙周炎促进巨噬细胞浸润加重脂肪组织的局部炎症。 血清学检测，炎症因子IR的相关性分析显示，TNF-α、IL-1β、CRP的表达增加均不同程度与胰岛素抵抗指数呈正相关。 牙周炎对脂肪细胞因子瘦素（脂肪细胞特异性表达的细胞因子）、脂联素等表达水平影响的研究显示，二者表达水平的改变与胰岛素抵抗呈正相关关系。因此提示，肥胖状态下，牙周炎可通过加重脂肪组织炎症，使关键脂肪因子表达失调，明显促进胰岛素抵抗。 牙周炎对胰腺组织结构和功能影响的研究显示，在肥胖状态下，牙周炎促使胰岛β细胞量减少，牙周炎影响肥胖大鼠β细胞的量。牙周炎促进胰岛素信号传导相关蛋白的表达改变，通过上调β细胞Caspase-3及下调胰岛素受体底物-2途径，影响肥胖大鼠β细胞功能。 研究发现，牙周炎所产生的低度慢性炎症，可诱导大鼠脂肪组织发生早期炎症反应，使关键脂肪细胞因子表达失调，但尚不足以引起机体胰岛素抵抗；在肥胖状态下，牙周炎可通过加重脂肪组织炎症促进胰岛素抵抗的发生，并加速胰岛结构破坏和功能失调。 基于上述研究，我们提出下述理论假设：巨噬细胞的异常活化在牙周炎促进肥胖性胰岛素抵抗中充当关键角色，促发系统性疾病（图4），通过对表观遗传学调控修饰、JNK等信号通路等的研究，探索巨噬细胞在该通路中的作用。具体的，通过饮食诱导建立肥胖复合牙周炎的小鼠模型，并进行鉴定。结果显示，高脂饮食（HFD）组的各类内脏脂肪/体重比值和皮下脂肪/体重比值均显著大于NCD组，提示肥胖加剧牙周组织的破骨进程，该研究结果亦于近期发表在《牙周病学杂志》（J Periodontol）。
综上，牙周炎可能通过炎症和免疫反应异常促进肥胖性胰岛素抵抗，从而成为糖尿病发生的重要危险因素；牙周感染对不同组织中巨噬细胞的塑造可能是其重要机理之一。
专家简介
章锦才，浙江医科大学学士（-），华西医科大学硕士（-）、博士（-），美国加州大学旧金山分校博士后（-）。现任医院、南方医院院长、教授、主任医师、博士生导师，《广东牙病防治杂志》主编。任中华口腔医学会副会长，中华口腔医学会牙周病学专委会前主任委员，广东省口腔医学会副会长。 主要从事牙周病病因与防治、牙周病与全身健康关系的研究，在国内外学术刊物发表论文余篇，其中SCI论文20余篇。
（转载请注明来自“《中国医学论坛报·今日口腔》第54期04-05版”）
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